Mit den grossen Partien aus den Opern von Richard Wagner und Richard Strauss machte sich Melanie Diener international einen Namen. Ihr Opernrepertoire umfasst Wagner-Rollen wie Isolde, Elsa, Sieglinde und Elisabeth («Tannhäuser»), Strauss-Heldinnen wie Feldmarschallin, Ariadne und Chrysothemis, aber auch Partien wie Leonore («Fidelio»), Agathe, Katja Kabanova, Ursula («Mathis der Maler») und Ellen Orford («Peter Grimes»). Engagements führten sie u.a. an die Opernhäuser in München, Hamburg, Dresden, Leipzig, Wien, Zürich, Amsterdam, Helsinki, Warschau, London, Paris, Rom, Moskau, New York, Washington, Toronto, Bogotá und Tokio. Sie arbeitete mit renommierten Dirigenten wie Claudio Abbado, Philippe Jordan, Riccardo Chailly, Christoph von Dohnanyi, Michael Gielen, Bernard Haitink, Marek Janowski, Simone Young, Kent Nagano, Lorin Maazel, Kirill Petrenko und Franz Welser-Möst zusammen. Engagements führten sie zu zahlreichen Festivals, darunter die Berliner Festwochen, das Lucerne Festival, die Salzburger Festspiele, die Wiener Festwochen und das Tanglewood Festival. Melanie Diener arbeitete mit Regisseuren wie Michael Thalheimer, Keith Warner, Oliver Py, Peter Sellars, Martin Kušej, Katharina Thalbach, Nigel Lowery, Marco Arturo Marelli oder Vera Nemirova. Sie gab zahlreiche Meisterkurse, u.a. in Barcelona, an der Musikhochschule Rotterdam und an der Musikhochschule in Stuttgart. 2019 leitete sie mit Thomas Hampson die von ihr initiierte «Internationale Opernwerkstatt Waiblingen». Von Melanie Diener liegt eine umfangreiche Diskografie vor, darunter ihre Solo-CD «Puccini’s Heroines» oder Operngesamtaufnahmen wie Puccinis «Le Villi», Korngolds «Die Kathrin» und Webers «Euryanthe».